Янумет табл п/пл/о 1000мг+50мг №56 арт.17439601

Монотерапия

Препарат Янумет показан в качестве стартовой терапии больным сахарным диабетом 2 типа для улучшения контроля над гликемией, если соблюдение диеты и режима физических нагрузок не позволяют добиться адекватного контроля.

Препарат Янумет показан в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля над гликемией у больных сахарным диабетом 2 типа, не достигших адекватного контроля на фоне монотерапии метформином или ситаглиптином, либо после неуспешного комбинированного лечения двумя препаратами.

Комбинированная терапия

Препарат Янумет показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения контроля гликемии в комбинации с производными сульфонилмочевины (тройная комбинация: метформин + ситаглиптин + производное сульфонилмочевины), когда диета и режим физических нагрузок в сочетание с двумя из этих трех препаратов: метформин, ситаглиптин или производные сульфонилмочевины не приводят к адекватному гликемическому контролю.

Препарат Янумет показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения контроля гликемии в комбинации с тиазолидиндионами (агонистами PPAR -рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом), когда диета и режим физических нагрузок в сочетание с двумя из трех этих препаратов: метформин, ситаглиптин или тиазолидиндион не приводят к адекватному гликемическому контролю.

Препарат Янумет показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения контроля гликемии в комбинации с инсулином, когда диета и режим физических нагрузок в сочетание с инсулином не приводят к адекватному гликемическому контролю.

Ситаглиптин

Во время клинических исследований у здоровых добровольцах однократный прием ситаглиптина в дозе до 800 мг в целом хорошо переносился. Минимальные изменения интервала QT, не считающиеся клинически значимыми, отмечались в одном из исследований ситаглиптина в суточной дозе 800 мг (см. Фармакодинамика, Влияние на электрофизиологию сердца). Доза свыше 800 мг в сутки у людей не изучалась.

В клинических исследованиях многократного приема препарата (I фазы) каких-либо связанных с лечением ситаглиптином побочных реакций при приеме препарата в суточной дозе до 400 мг на протяжении 28 дней не отмечали.

В случае передозировки необходимо начать стандартные поддерживающие мероприятия: удаление еще невсосавшегося препарата из ЖКТ, мониторирование показателей жизнедеятельности, включая ЭКГ, а также назначение симптоматической терапии при необходимости.

Ситаглиптин слабо диализируется: по данным клинических исследований в течение 3-4 часового сеанса диализа выводилось только 13,5 % дозы. В случае клинической необходимости назначают пролонгированный гемодиализ. Данных об эффективности перитонеального диализа ситаглиптина нет.

Метформин

Имели место случаи передозировки метформина, включая прием в количествах, превышающих 50 г (50 000 мг). Гипогликемию наблюдали примерно в 10 % всех случаев передозировки, однако четкая связь с передозировкой метформина не была установлена. Развитие лактоацидоза сопровождало примерно 32 % всех случаев передозировки метформина (см. Особые указания, Метформин). Возможно экстренное проведение гемодиализа (метформин диализируется со скоростью до 170 мл/мин в условиях хорошей гемодинамики) для ускоренного выведения избытка метформина при подозрении на его передозировку.

Общая информация:

Режим дозирования препарата Янумет должен подбираться индивидуально, исходя из текущей терапии, эффективности и переносимости, но не превышая максимальную рекомендуемую суточную дозу ситаглиптина 100 мг.

Препарат Янумет обычно назначают в режиме 2 раза в день во время еды, с постепенным увеличением дозы, с целью минимизации возможных побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), характерных для метформина.

Рекомендации по дозированию:

Начальная доза препарата Янумет зависит от текущей гипогликемической терапии. Препарат Янумет принимают 2 раза в день во время еды.

Предлагаются следующие дозировки препарата:

500 мг метформина / 50 мг ситаглиптина 850 мг метформина / 50 мг ситаглиптина 1000 мг метформина / 50 мг ситаглиптина Стартовая терапия:

Больным сахарным диабетом 2 типа с неадекватным гликемическим контролем на фоне соблюдения диеты и режима физических нагрузок рекомендуемая стартовая доза препарата Янумет составляет 500 мг метформина / 50 мг ситаглиптина 2 раза в день. Впоследствии дозу можно увеличить до 1000 мг метформина / 50 мг ситаглиптина 2 раза в день.

Для пациентов, не достигших адекватного контроля на монотерапии метформином:

Рекомендуемая стартовая доза препарата Янумет для пациентов, не достигших адекватного контроля на монотерапии метформином должна обеспечить рекомендуемую терапевтическую суточную дозу ситаглиптина 100 мг, т.е. по 50 мг ситаглиптина 2 раза в день плюс текущая доза метформина.

Для пациентов, не достигших адекватного контроля на монотерапии ситаглиптином:

Рекомендуемая стартовая доза препарата Янумет для пациентов, не достигших адекватного контроля на монотерапии ситаглиптином, составляет 500 мг метформина / 50 мг ситаглиптина 2 раза в день. В дальнейшем доза может быть

увеличена до 1000 мг метформина / 50 мг ситаглиптина 2 раза в день. Пациентам, принимающим скорректированную ввиду почечной недостаточности дозу ситаглиптина, лечение препаратом Янумет противопоказано (см. Противопоказания).

Для пациентов, принимающих комбинацию препаратов ситаглиптин и метформин:

При переходе с комбинированного лечения ситаглиптином и метформином стартовая доза препарата Янумет может быть эквивалентной дозам принимаемых по отдельности ситаглиптина и метформина.

Для пациентов, принимающих два из перечисленных трех гипогликемических препаратов - ситаглиптин, метформин или производные сулъфонилмочевины:

Стартовая доза препарата Янумет должна обеспечить рекомендуемую терапевтическую суточную дозу ситаглиптина 100 мг, т.е. по 50 мг ситаглиптина 2 раза в день. Стартовую дозу метформина определяют исходя из уровня гликемического контроля и текущей (если пациент принимает этот препарат) дозы метформина. Увеличение дозы метформина должно быть постепенным для минимизации связанных с ним побочных эффектов со стороны ЖКТ. Пациентам, принимающим производное сулъфонилмочевины, будет рациональным снизить текущую дозу для снижения риска сульфонил-индуцированной гипогликемии (см. Особые указания).

Для пациентов, принимающих два из перечисленных трех гипогликемических препаратов - ситаглиптин, метформин или агонисты PPAR - рецепторов (тиазолидиндионы):

Стартовая доза препарата Янумет должна соответствовать суточной дозе ситаглиптина 100 мг, т.е. по 50 мг ситаглиптина 2 раза в день и ранее принимаемой дозе метформина. В случае необходимости увеличения дозы метформина рекомендована постепенная титрация препарата для избежания гастроинтенстинальных побочных эффектов.

Для пациентов, принимающих два из перечисленных трех гипогликемических препаратов - ситаглиптин, метформин или инсулин:

Стартовая доза препарата Янумет должна соответствовать суточной дозе ситаглиптина 100 мг, т.е. по 50 мг ситаглиптина 2 раза в день и ранее принимаемой дозе метформина. В случае необходимости увеличения дозы метформина рекомендована постепенная титрация препарата для избежания гастро-интенстинальных побочных эффектов. Пациентам может потребоваться снижение дозы инсулина для предотвращения риска гипогликемии (см. Особые указания). Специальных исследований по оценке безопасности и эффективности перехода с лечения другими гипогликемическими препаратами на лечение комбинированным препаратом Янумет не проводилось. Любые изменения в лечении сахарного диабета 2 типа должны проводиться с осторожностью и под контролем соответствующих параметров с учетом возможных изменений гликемического контроля.

Применение у детей

Безопасность препарата Янумет у детей и подростков моложе 18 лет не изучалась.

Янумет

Панкреатит

В пострегистрационном периоде наблюдения были получены сообщения о развитии острого панкреатита, включая геморрагический или некротический с легальным и без летального исхода, у пациентов, принимающих ситаглиптин (см. раздел Побочное действие. Пострегистрационные наблюдения). Поскольку данные сообщения были получены добровольно от популяции неопределенного размера, то невозможно достоверно оценить частоту данных сообщений или установить причинно-следственную связь с длительностью применения препарата. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкие, сильные боли в животе. Клинические проявления панкреатита исчезали после прекращения приема ситаглиптина. В случае подозрения на панкреатит необходимо прекратить прием препарата Янумет и других потенциально опасных лекарственных препаратов.

Мониторинг функции почек

Преимущественный путь выведения метформина и ситаглиптина - почечная экскреция. Риск накопления метформина н развития лактоацидоза нарастает пропорционально степени нарушения функции почек, поэтому препарат Янумет не должен назначаться пациентам с концентрацией креатинина в сыворотке крови выше верхней возрастной границы нормы. У пожилых пациентов ввиду возрастного снижения функции почек следует стремиться к достижению адекватного гликемического контроля на минимальной дозе препарата Янумет. У пожилых пациентов, особенно в возрасте старше 80 лег, проводят регулярный мониторинг функции почек.

Перед началом лечения препаратом Янумет, а также нс реже одного раза в год после начала лечения е помощью надлежащих анализов подтверждают нормальную функцию почек. При повышенной вероятности развития почечной дисфункции контроль функции почек проводят чаще, а при е выявлении препарат Янумет отменяют.

Развитие гипогликемии при одновременном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином

Как и в случае приема других гипогликемических средств, гипогликемия наблюдалась при одновременном применении ситаглип тина и метформина в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины (см. раздел Побочное действие). Для снижения риска развития сульфонил-иидуцированной или инсулин-индуцированной гипогликемии дозу производного сульфонилмочевпны или инсулина необходимо снизить (см. раздел Способ применения и дозы), Ситаглиптин

Развитие гипогликемии при одновременном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином

В клинических исследованиях ситаглиптипа как в монотерапии, так и в комбинации с препаратами, не приводящими к развитию гипогликемии (то есть, метформином или агонистами PPAR - тиазолидиндионами), частота развития гипогликемии в группе пациентов, принимавших ситаглиптин, была близкой к частоте в группе пациентов, принимавших плацебо. Как и в случае приема других гипогликемических средств, гипогликемия наблюдалась при одновременном применении ситаглиптипа в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевпны (см. раздел Побочное действие). Для снижения риска развития сульфонил-индуцированной или инсулии-индуцированной гипогликемии дозу производного сульфонилмочевпны или инсулина необходимо снизить (см. раздел Способ применения и дозы).

Реакции гинерчувствительности

В ходе пострегистрационного мониторинга применения препарата Янумет или ситаглиптина, входящего в его состав, в монотерапии и/или в комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами были выявлены реакции гиперчувствительности. Данные реакции включали анафилаксию, ангионевротический отек, эксфолиативиые кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона. Поскольку эти данные были получены добровольно от популяции неопределенного размера, частоту и причинно-следственную связь с терапией данных нежелательных реакций определить невозможно. Данные реакции возникали в течение первых 3 месяцев после начала лечения ситаглиптином, некоторые наблюдались после приема первой дозы препарата. Если подозревается развитие реакции гиперчувствительности, необходимо прекратить прием препарата Янумет, оценить другие возможные причины развития нежелательного явления и назначить другую гиполипидемическую терапию (см. разделы Противопоказания и Побочное действие. Пострегистрационные наблюдения).

Метформин

Лактоацидоз

Лактоацидоз - редкое, но серьезное метаболическое осложнение, развивающееся вследствие накопления метформина во время лечения препаратом Янумет. Летальность при лактоацидозе достигает приблизительно 50%. Развитие лактоацидоза может также происходить на фоне некоторых соматических заболеваний, в частности, сахарного диабета или любого другого патологического состояния, сопровождающегося выраженной гипоперфузией и гипоксемисй тканей и органов. Для лактоацидоза характерны повышенная концентрация лактата в плазме крови (>,5 ммоль/л). пониженное значение pH крови, электролитные нарушения с нарастанием анионного интервала, увеличение соотношения лактат/гшруват. Если причиной развития ацидоза является метформин, значение его концентрации в плазме обычно составляет >,5 мкг/мл.

По имеющимся данным лактоацидоз при лечении метформином развивался очень редко (примерно в 0,03 случаях на 1000 нациенто-лет, с частотой легальных исходов примерно 0,015 случаев на 1000 пациенто-лет). За 20000 пациенто-лет лечения метформином в рамках клинических исследований не было зарегистрировано ни одного случая развития лактоацидоза. Известные случаи имели место преимущественно у пациентов с сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью, включая выраженную патологию почек и гипоперфузию почек, часто в сочетании с сопутствующими множественными соматическимн/хирургическими заболеваниями и полипрагмазией. Значительно повышен риск развития лактоацидоза у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, требующей значительной медикаментозной коррекции, в особенности при нестабильной стенокардии / хронической сердечной недостаточности в стадии обострения, сопровождающихся выраженной гиноперфузией и гиноксемией. Риск развития лактоацидоза нарастает пропорционально степени нарушения функции почек и возрасту пациента, поэтому адекватный мониторинг почечной функции, а также применение минимальной эффективной дозы метформина помогают в значительной мере снизить риск развития лактоацидоза. Тщательный мониторинг почечной функции особенно необходим при лечении пожилых пациентов, а пациентам старше 80 лет лечение метформином начинают только после подтверждения адекватной функции почек по результатам оценки клиренса креатинина, поскольку данные пациенты более подвержены риску развития лактоацидоза. Кроме этого, при любом состоянии, сопровождающемся развитием гиноксемии, дегидратации или сепсиса, мстформип должен быть немедленно отменен. Учитывая, что при нарушенной функции печени выведение лактата значительно снижается, не следует назначать метформин пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени. Во время лечения метформином следует ограничить прием алкоголя, поскольку алкоголь потенцирует влияние метформина на метаболизм лактата. Кроме этого, лечение метформином временно прекращают на период проведения внутрисосудистых реттеиоконтрастиых исследований и хирургических вмешательств.

Начало лактоацидоза часто трудно выявить, и оно сопровождается только неспсцифичпыми симптомами, такими как недомогание, миалгии, респираторный дистресс-синдром, повышенная сонливость и неспецифичные диспептические симптомы. С усугублением течения лактоацидоза к вышеупомянутым симптомам могут присоединиться гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмня. Врач и пациент должны быть осведомлены о возможном значении таких симптомов, и пациенту следует незамедлительно проинформировать врача об их появлении. Лечение метформином отменяют до прояснения ситуации. Определяют плазменные концен трации электролитов, кетонов, глюкозы крови, а также (по показаниям) значение pH крови, концентрацию лактата. Иногда может быть полезной также информация о концентрации в плазме метформина. После привыкания пациента к оптимальной дозе метформина симптомы со стороны ЖКТ, характерные на начальных этапах лечения, должны исчезать. Если такие симптомы появляются, то они, скорее всего, являются сигналом развивающегося лактоацидоза или другого серьезного заболевания.

Если на фоне лечения метформином концентрация лактата в плазме венозной крови превышает верхнюю границу нормы, оставаясь нс выше 5 ммоль/л, эго непатогномоничпо для лактоацидоза и может быть обусловлено такими состояниями, как плохо контролируемый сахарный диабет или ожирение, либо чрезмерной физической нагрузкой, либо технической погрешностью измерения.

У любого пациента с сахарным диабетом и метаболическим ацидозом при отсутствии подтверждения кетоацидоза (кетонурии и кетонемии) существует риск развития лактоацидоза.

Лактоацидоз - состояние, требующее оказания неотложной помощи в условиях медицинского учреждения. Лечение метформином отменяют и безотлагательно проводят необходимые мероприятия поддерживающей терапии. Поскольку метформин диализируется со скоростью до 170 мл/мин в условиях хорошей гемодинамики, для быстрой коррекции ацидоза и выведения накопившегося метформина рекомендуется немедленное проведение гемодиализа. Перечисленные мероприятия часто приводят к быстрому исчезновению всех симптомов лактоацидоза и восстановлению состояния пациента (см. раздел Противопоказания).

Гипогликемия

В обычных условиях при монотерапии метформином гипогликемия не развивается, однако е развитие возможно на фоне голодания, после значительной физической нагрузки без последующей компенсации израсходованных калорий, при одновременном приеме других гипогликемических препаратов (производных сульфонилмочевипы и инсулина) или алкоголя. В большей мере развитию гипогликемии подвержены пожилые, ослабленные или истощенные пациенты, пациенты, злоупотребляющие алкоголем, пациенты с надпочечниковой или гипофизарной недостаточностью. Гипогликемию трудно распознать у пожилых пациентов и пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы.

Сопутствующая терапия

Сопутствующая фармакотерапия может негативно влиять на функцию почек или распределение метформина.

Одновременное применение препаратов, которые негативно влияют па функцию почек, гемодинамику или па распределение метформина (такие как катионные препараты, которые выводятся из организма путем канальцевой секреции), следует назначать с осторожностью (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными препаратами. Мстформин).

Радиологические исследования с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных препаратов (например, внутривенная урограмма, внутривенная холапгиография, ангиография, компьютерная томография с виутривенным введением контрастирующих веществ)

Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ было связано с развитием лактоацидоза у пациентов, принимавших метформин, и может вызвать острое нарушение функции почек (см. раздел Противопоказания). Поэтому пациенты, которым запланировано подобное исследование, должны временно прекратить прием препарата Янумет за 48 ч до и в течение 48 ч после исследования. Возобновление лечения допустимо только после лабораторного подтверждения нормальной функции почек.

Гипоксические состояния

Сосудистый коллапс (шок) любой этиологии, острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, сопровождающиеся развитием гипоксемии. могут спровоцировать развитие лактоацидоза и нредпочечной азотемии. Если перечисленные состояния развиваются у пациента на фоне лечения препаратом Янумет, прием препарата следует немедленно прекратить.

Хирургические вмешательства

Применение препарата Янумет следует прекратить на время проведения любого хирургического вмешательства (за исключением малых манипуляций, не требующих ограничений питьевого режима и голода) и вплоть до возобновления обычного режима приема пищи при условии лабораторного подтверждения нормальной функции почек.

Употребление алкоголя

Алкоголь потенцирует влияние метформина на метаболизм молочной кислоты.

Пациента следует предупредить об опасности злоупотребления алкоголем (однократного приема большого количества или постоянного приема малых доз) на период лечения препаратом Янумет.

Нарушение функции печени

Поскольку известны случаи развития лактоацидоза у пациентов с нарушенной функцией печени, не рекомендуется назначать препарат Янумет пациен там с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.

Концентрация цианокобаламина (витамина В12) в плазме крови

В контролируемых исследованиях метформина продолжительностью 29 недель у 7% пациентов наблюдали снижение исходно нормальной концентрации цианокобаламина (витамина В12) в плазме крови без развития клинических симптомов дефицита. Подобное снижение, возможно, обусловлено избирательным нарушением всасывания витамина В12 (а именно, нарушением формирования комплекса с внутренним фактором Касла, необходимого для всасывания витамина В12), очень редко приводит к развитию анемии и легко корректируется отменой метформина или дополнительным приемом витамина В12.

При лечении препаратом Янумет рекомендуется ежегодно проводить проверку гематологических параметров крови, и любые возникшие отклонения должны быть изучены и скорректированы. Пациентам, предрасположенным к развитию дефицита витамина В12 (вследствие сниженного потребления или всасывания витамина B12 или кальция) рекомендуется определя ть плазменную концентрацию витамина В12 с интервалами в 2-3 года.

Изменение клинического статуса пациентов с адекватно контролируемым сахарным диабетом 2 типа

При появлении лабораторных отклонений или клинических симптомов заболевания (в особенности любого не поддающегося четкой идентификации состояния) у пациента с прежде адекватно контролируемым сахарным диабетом 2 типа па фоне лечения препаратом Янумет в первую очередь следует незамедлительно исключить кетоацидоз или лактоацидоз. Оценка состояния пациента должна включать анализы крови на электролиты и кетоны, концентрацию глюкозы в крови, а также (но показаниям) pH крови, плазменные концентрации лактата, пирувата и метформина. При развитии ацидоза любой этиологии следует немедленно отменить прием препарата Янумет и принять соответствующие меры по коррекции ацидоза.

Потеря контроля гликемии

В ситуациях физиологического стресса (гипертермия, травма, инфекция или хирургическое вмешательство) у пациента е прежде стабильным гликемическим контролем возможна временная потеря контроля гликемии. В такие периоды допустима временная замена препарата Янумет инсулинотеранией, а после разрешения острой ситуации пациент может возобновить прежнее лечение.

Одна таблетка покрытая пленочной оболочкой содержит:

Дозировка 500 мг + 50мг:

Активные вещества: ситаглиптина фосфата моногидрат 64,25 мг (эквивалентно 50 мг ситаглиптина) и метформина гидрохлорид 500 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 59,30 мг, повидон 48,23 мг, натрия стеарилфумарат 13,78 мг, натрия лаурилсульфат 3,445 мг.

Оболочка таблетки Опадрай II Розовый, 85 F 94203 (17,23 мг) содержит:поливиниловый спирт 47,800 %, титана диоксид (Е 171) 6,000 %, макрогол - 3350 23,500 %, тальк 22,590 %, железа оксид черный (Е 172) 0,005 %, железа оксид красный (Е 172) 0,105%.

Дозировка 850 мг + 50мг:

Активные вещества: ситаглиптина фосфата моногидрат 64,25 мг (эквивалентно 50 мг ситаглиптина) и метформина гидрохлорид 850 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 96,64 мг, повидон 78,19 мг, натрия стеарилфумарат 22,34 мг, натрия лаурилсульфат 5,590 мг.

Оболочка таблетки Опадрай II Розовый, 85 F 94182 (27,93 мг) содержит: поливиниловый спирт 49,950 %, титана диоксид (Е 171) 6,000 %, макрогол - 3350 25,210 %, тальк 18,470 %, железа оксид черный (Е 172) 0,020 %, железа оксид красный (Е 172) 0,350 %.

Дозировка 1000 мг + 50 мг:

Активные вещества: ситаглиптина фосфата моногидрат 64,25 мг (эквивалентно 50 мг ситаглиптина) и метформина гидрохлорид 1000 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 112,3 мг, повидон 91,00 мг, натрия стеарилфу-марат 26,00 мг, натрия лаурилсуль-фат 6,500 мг.

Оболочка таблетки Опадрай II Красный, 85 F 15464 (32,50 мг) содержит: поливиниловый спирт 48,300 %, титана диоксид (Е 171) 6,000 %, макрогол - 3350 24,380 %, тальк 17,870 %, железа оксид черный (Е 172) 0,150 %, железа оксид красный (Е 172) 3,300 %.

Хранить при температуре не выше 25 С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Препарат Янумет представляет собой комбинацию двух гипогликемических препаратов с взаимодополняющим (комплементарным) механизмом действия, предназначенную для улучшения контроля гликемии у больных сахарным диабетом 2 типа: ситаглиптина, ингибитора фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), и метформина, представителя класса бигуанидов.

Ситаглиптин является активным при пероральном приеме, высоко селективным ингибитором ДПП-4, предназначенным для лечения сахарного диабета 2 типа. Фармакологические эффекты класса препаратов-ингибиторов ДПП-4 опосредованы активацией инкретинов. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух известных активных гормонов семейства инкретинов: глюкагоно-подобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозо-зависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови ГПП-1 и ГИП способствуют увеличению синтеза и секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также подавляет секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, снижая, т.о., синтез глюкозы в печени. Этот механизм действия отличается от механизма действия производных сульфонилмочевины, которые стимулируют высвобождение инсулина и при низких концентрациях глюкозы крови, что чревато развитием сульфонил-индуцированной гипогликемии не только у больных сахарным диабетом 2 типа, но и у здоровых лиц. Будучи высокоселективным и эффективным ингибитором фермента ДШ1-4, ситаглиптин в терапевтических концентрациях не подавляет активности родственных ферментов ДПП-8 или ДПП-9. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов ГПП-1, инсулина, производных сульфонилмочевины или меглитинидов, бигуанидов, агонистов гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARy), ингибиторов альфа-гликозидазы и аналогов амилина.

Метформин

Метформин является гипогликемическим препаратом, повышающим толерантность к глюкозе у больных сахарным диабетом 2 типа, снижая базальную и постпрандиальную концентрацию глюкозы в крови. Его фармакологические механизмы действия отличаются от механизмов действия пероральных гипогликемических препаратов других классов.

Метформин снижает синтез глюкозы в печени, снижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину путем усиления периферического захвата и утилизации глюкозы. В отличие от производных сульфонилмочевины метформин не вызывает гипогликемии ни у больных сахарным диабетом 2 типа, ни у здоровых людей (за исключением некоторых обстоятельств, см. С осторожностью, Метформин) и не вызывает гиперинсулинемии. Во время лечения метформином секреция инсулина не изменяется, при этом концентрация инсулина натощак и суточное значение плазменной концентрации инсулина могут снизиться.

Пероральный прием одной дозы ситаглиптина больными сахарным диабетом 2 типа приводит к подавлению активности фермента ДПП-4 на 24 ч, что сопровождается двух-трехкратным увеличением концентрации циркулирующих активных ГПП-1 и ГИП, увеличением плазменной концентрации инсулина и С-пептида, снижением концентрации глюкагона и плазменной концентрации глюкозы натощак, а также уменьшением амплитуды колебаний гликемии после глюкозной или пищевой нагрузки.

Прием ситаглиптина в суточной дозе 100 мг в течение 4-6 месяцев значительно улучшал функцию бета-клеток поджелудочной железы у больных сахарным диабетом 2 типа, о чем свидетельствовали соответствующие изменения таких маркеров, как НОМА- (оценка гомеостаза в модели-), соотношение проинсулин/инсулин, оценка реакции бета-клеток поджелудочной железы по данным панели повторных тестов на толерантность к пище. По данным клинических исследований II и III фазы эффективность гликемического контроля ситаглиптина в режиме, 50 мг х 2 раза в сутки была сопоставимой с эффективностью режима 100 мг один раз в сутки.

В рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом с двойной иммитацией 4-периодном перекрестном исследовании у здоровых добровольцев изучали влияние ситаглиптина в комбинации с метформином, либо только ситаглиптина, либо только метформина, либо плацебо на изменение плазменных концентраций активного и общего ГПП-1 и глюкозы после приема пищи. Средневзвешенные значения концентрации активного ГПП-1 через 4 ч после приема пищи увеличивались примерно в 2 раза после приема только ситаглиптина или только метформина в сравнении с плацебо. Сочетанный прием ситаглиптина и метформина оебспечивал суммирование эффекта с 4-кратным увеличением концентрации активного ГПП-1 по сравнению с динамикой в группе плацебо.

Прием только ситаглиптина сопровождался увеличением концентрации только активного ГПП-1 вследствие ингибирования фермента ДПП-4, в то время как прием только метформина сопровождался симметричным увеличением концентрации общего и активного ГПП-1. Полученные данные отражают различные механизмы в основе увеличения концентрации активного ГПП-1 после приема этих двух препаратов. Результаты исследования также продемонстрировали, что именно ситаглиптин, а не метформин обеспечивает прирост концентрации активного ГПП-1.

В исследованиях у здоровых добровольцев прием ситаглиптина не сопровождался снижением концентрации глюкозы и не вызывал гипогликемии, что подтверждает глюкозо-зависимый характер инсулинотропного действия и подавления синтеза глюкагона.

Влияние на артериальное давление

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с артериальной гипертензией сочетанный прием гипотензивных препаратов (одного или более из списка: ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II, блокаторы медленных кальциевых каналов, бета-адреноблокаторы, диуретики) с ситаглиптином в целом хорошо переносился пациентами. У этой категории пациентов ситаглиптин продемонстрировал незначительное гипотензивное действие: в суточной дозе 100 мг ситаглиптин снижал среднесуточное амбулаторное значение систолического артериального давления (АД) на 2 мм ртутного столба по сравнению с группой плацебо. У пациентов с нормальным АД не наблюдали гипотензивного эффекта.

Влияние на электрофизиологию сердца

В рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании у здоровых добровольцев, ситаглиптин принимался однократно в дозе 100 мг или 800 мг (8-кратное превышение рекомендуемой дозы), либо плацебо. После приема рекомендуемой терапевтической дозы какого-либо влияния препарата на продолжительность интервала QT, как в момент его максимальной плазменной концентрации, так и в других точках проверки на протяжении всего исследования, не наблюдали. После приема 800 мг максимальное увеличение скорректированного по плацебо среднего изменения длительности интервала QT по сравнению с исходным значением через 3 ч после приема препарата составило 8,0 мсек. Подобное незначительное увеличение было оценено как клинически незначимое. После приема 800 мг дозы значение максимальной плазменной концентрации ситаглиптина примерно в 11 раз превышало соответствующее значение после приема терапевтической дозы 100 мг.